Het verhaal draait om Danny McNamara (Barr), een voormalig FBI-agent die nu een advocaat is gespecialiseerd in het repatriëren van gestolen kunst, en Lexi Vaziri (Pernas), een oplichtster en dief. Ze wordt achtervolgd door het tragische verlies van haar vader, dat ze aan Danny wijt. Wanneer terrorist Karim Farouk (Oded Fehr) er vandoor gaat met een onbetaalbaar artefact en Danny's mentor, Dr. Anna Castillo (Alicia Coppola), ontvoert, roept Danny de hulp in van Lexi. Terwijl het duo de wereld rondreist, op jacht naar hun doelwit, raken Danny en Lexi verwikkeld in een 2000 jaar oude strijd om de wieg van de beschaving.
In seizoen twee, na een aanval op het Vaticaan, gaat het duo op zoek naar de Spirit Banner van Genghis Khan, een verloren schat van Azië.
De actie-avonturenserie komt niet terug voor een derde seizoen op Paramount+.
Het eerste seizoen liep in de zomer van 2019 op CBS en de serie werd verlengd voor een tweede seizoen. Door de pandemie werd de productie echter vertraagd en seizoen twee van Blood & Treasure werd uiteindelijk verplaatst naar Paramount+. De contracten van de cast waren waarschijnlijk al verlopen tegen de tijd dat seizoen twee van start ging en Barr was getekend om de hoofdrol te spelen in een andere serie, de nieuwe Walker Independence-serie op The CW.
De serie komt tot een einde na in totaal 23 afleveringen en de feitelijke seriefinale verscheen in oktober 2022. Na de finale twitterde medebedenker Matthew Federman: "Ik weet niet wat de toekomst brengt, maar ik ben erg trots op wat we met deze serie hebben kunnen doen, door onze kleine actie/avontuur op vier continenten en tijdens een pandemie op te nemen. Dank aan onze partners bij CBS die ons het vertrouwen gaven om dit voor elkaar te krijgen en onze geweldige schrijvers, cast, crew en medewerkers. Het was het avontuur van je leven. En dank aan iedereen die keek en het nieuws verspreidde."
