Santa Clarita Diet gaat over Joel (Timothy Olyphant) en Sheila (Drew Barrymore), een koppel dat een redelijk afgezonderd leven leidt in een voorstad van Los Angeles, samen met hun tienerdochter Abby (Liv Hewson). Nadat Sheila overlijdt en op een of andere manier weer opstaat uit de dood, heeft ze enorme trek in mensenvlees gekregen. Terwijl Joel haar helpt met het uitzoeken van nieuwe slachtoffers, probeert het stel de oorzaak van haar merkwaardige wensen te achterhalen.
Santa Clarita Diet is bedacht door Victor Fresco, die eerder werkte aan komedieseries als Better Off Ted en My Name Is Earl.