Agents of S.H.I.E.L.D. is een superheldenserie, waarin agent Phil Coulson (Clark Gregg) terugkeerde naar een wereldwijde rechtshandhavingsorganisatie, die S.H.I.E.L.D. heet. Hij zette een klein, zeer goed opgeleid team van agenten in voor zaken die nog niet geclassificeerd zijn.
In de finale van seizoen vijf wist het team Glenn Talbot, alias Graviton, te stoppen. We zagen ook dat oud-teamleider Phil Coulson (Clark Gregg) vertrok met Melinda May (Ming-Na Wen) naar Tahiti om zijn laatste dagen door te brengen. Nu Coulson eindelijk officieel dood blijkt, heeft het agentschap behoefte aan een nieuwe directeur, waarbij Mack (Henry Simmons) de leiding overneemt.
De serie Agents of S.H.I.E.L.D. is bedacht door Joss Whedon, Jed Whedon en Maurissa Tancharoen.