Jesse is de enige die in staat is om God op te sporen en hem verantwoordelijk te houden voor zijn troonsafstand. Tulip O'Hare (Ruth Negga), Jesse's ex en bierzuipende vampier, vergezelt hem op zijn zoektocht naar antwoorden. Maar het verhaal eindigt daar niet: The Saint of Killers zetten de achtervolging in en hebben hun zinnen gezet op Jesse.
AMC heeft bekend gemaakt dat het vierde seizoen van Preacher tevens het laatste seizoen zal zijn. Het seizoen gaat in première op AMC op zondag 4 augustus.
— Seth Rogen (x-on:Sethrogen) April 8, 2019